SIRR: Radiation research in Italy

Introduzione

La SIRR (Società Italiana per le Ricerche sulle Radiazioni), fondata nel 1983, si propone come obiettivo quello di favorire e supportare la ricerca scientifica nel campo delle radiazioni, principalmente ionizzanti ma anche non ionizzanti. Questi studi sono incoraggiati sia a livello di ricerca di base nell’ambito di diverse discipline (fisica ed ingegneria, chimica, biologia e medicina), sia mediante approcci multidisciplinari finalizzati a comprendere sempre meglio le possibili applicazioni in ambito biomedico, radioprotezionistico e industriale, nonché a svilupparne di nuove.

La Società è retta da un Consiglio Direttivo di undici membri, che restano in carica per quattro anni e sono eletti dai Soci in rappresentanza delle varie discipline; il Presidente è eletto nell’ambito del Direttivo. A livello nazionale, insieme ad altre società “sorelle” (AIFM-Associazione Italiana di Fisica Medica, AIMN-Associazione Italiana di Medicina Nucleare, AIRB-Associazione Italiana di Radiobiologia, AIRM- Associazione Italiana di Radioprotezione Medica, AIRO-Associazione Italiana di Radioterapia Oncologica, AIRP-Associazione Italiana di Radioprotezione e SIRM-Società Italiana di Radiologia Medica), la SIRR appartiene alla FIRR (Federazione Italiana per le Ricerche sulle Radiazioni); in ambito internazionale è invece associata alla IARR (International Association for Radiation Research), nel cui board siede stabilmente un membro designato dalla SIRR.

Tra le attività di promozione e diffusione della ricerca, un posto preminente è occupato dalla regolare organizzazione di Convegni scientifici. In particolare, negli anni pari ha luogo il Convegno Nazionale della Società, mentre negli anni dispari si organizzano una o più giornate monotematiche dedicate ad argomenti che sono ritenuti di particolare interesse e attualità; tali giornate rappresentano inoltre l’occasione ideale per dare la possibilità ai soci più giovani di presentare i risultati delle proprie ricerche. L’ultima giornata monotematica, dedicata alla “FLASH therapy” e alla radioimmunoterapia, si è tenuta a Napoli il 10 settembre 2021. La SIRR cura inoltre la pubblicazione di una rivista, intitolata “Radiazioni – Ricerca e Applicazioni”, nella quale trovano spazio articoli scientifici e informazioni attinenti ai temi di interesse per i soci e, più in generale, per tutti coloro che svolgono ricerche nel campo delle radiazioni, oltre a notizie rilevanti per la vita della Società stessa.

Da sempre la SIRR profonde un impegno particolare nel supportare la formazione di giovani ricercatori del settore mediante l’attribuzione di premi di laurea, borse di studio e contributi per la partecipazione a convegni scientifici. Negli ultimi anni questo tipo di attività è stato particolarmente intenso e anche il nuovo Consiglio Direttivo, insediatosi all’inizio del 2021, sta prestando particolare attenzione al supporto dei giovani. Proseguendo sulla via già intrapresa dal Consiglio precedente, anche il nuovo Direttivo si sta impegnando per rafforzare la connessione tra coloro che in Italia svolgono attività di ricerca nel campo delle radiazioni. Un altro obiettivo consiste nel rafforzare i legami già esistenti con altre società scientifiche, nonché di crearne di nuovi; a questo proposito, ad aprile 2021 la SIRR ha formalizzato un accordo di collaborazione con la SIF, in base al quale le due società si sono impregnate a supportarsi reciprocamente nelle varie attività.

Una delle sfide principali che attendono la SIRR nel vicino futuro riguarda l’organizzazione del 47mo meeting annuale della ERRS (European Radiation Research Society), che si terrà a Catania dal 21 al 24 settembre 2022. Pur non essendo la prima volta che l’organizzazione del convegno europeo viene affidata alla SIRR, il congresso di Catania rappresenterà un’importante occasione di rilancio della Società in ambito internazionale. Nel seguito, si fornisce una panoramica delle principali attività di ricerca che si svolgono in ambito SIRR.

SIRR e ricerca

1 Fisica/chimica delle radiazioni e dosimetria

Le competenze in seno alla SIRR nel campo della radiochimica rappresentano un valore aggiunto, essendo oramai in Italia pochi i gruppi di ricerca che si occupano della chimica delle radiazioni. I campi di applicazione della radiochimica sono molteplici e spaziano da quello energetico (compreso il decommissioning degli impianti nucleari) a quello medico, a quello ambientale e radioprotezionistico. Di particolare importanza sono gli studi di radiochimica per la comprensione dei meccanismi della FLASH radiotherapy.

La ricerca di base in chimica delle radiazioni è spesso correlata alle applicazioni in ambito dosimetrico. La dosimetria delle radiazioni costituisce un ulteriore campo di interesse della SIRR, che prevede lo sviluppo di nuovi dosimetri da utilizzarsi in radioterapia (vedasi fig. 1) e in radioprotezione, quindi nell’ottica dell’ottimizzazione dell’esposizione dei pazienti e dei lavoratori alle radiazioni ionizzanti. Ad esempio, nel corso dell’ultimo Convegno della Società sono stati presentati interessanti risultati sullo sviluppo di microdosimetri in adroterapia, che consentono di determinare la dose rilasciata nei tessuti con una risoluzione spaziale sub-millimetrica.

2 Meccanismi radiobiologici

2.1 Danno iniziale al DNA

È noto che l’induzione di danno radiobiologico da radiazioni ionizzanti è un processo multi-step che coinvolge molti ordini di grandezza, sia sulla scala temporale sia su quella spaziale; una rappresentazione schematica è riportata in fig. 2. Mentre la “fase fisica” dell’interazione radiazione-materia, che produce ionizzazioni ed eccitazioni degli atomi e molecole del mezzo-bersaglio, si considera conclusa dopo soli 10^–15 s dall’irraggiamento, la produzione di radicali liberi (“fase pre-chimica”) si conclude entro 10^–12 s; la diffusione e interazione di tali specie chimiche, sia tra loro sia con il DNA e le altre macromolecole biologiche, avviene entro 10^–6 s. Queste interazioni iniziali possono portare a vari tipi di danno al DNA, sia in maniera diretta (cioè a seguito di deposizioni di energia nei vari costituenti della doppia elica) sia in maniera indiretta, cioè mediate dai radicali liberi. Mentre i danni alle basi azotate sono generalmente ben tollerati dalla cellula, le rotture della doppia elica (specialmente le doppie rotture, o “double-strand breaks”) possono portare a conseguenze problematiche in quanto, in caso di riparo mancato o non corretto, può accadere che la cellula trasmetta alle cellule figlie un patrimonio genetico alterato, oppure che la cellula non riesca a duplicarsi e vada incontro alla cosiddetta “morte cellulare clonogenica” (vedasi sez. 2.3). Per valutare tali conseguenze, è quindi di fondamentale importanza caratterizzare il danno iniziale alla doppia elica; all’interno della SIRR operano infatti vari gruppi che si occupano di queste problematiche applicando varie tecniche, quali ad esempio l’elettroforesi su gel, che lavora ad alte dosi, il “comet assay”, adatto anche a basse dosi, e la fosforilazione dell’istone H2AX, che gioca un ruolo chiave nella risposta precoce al danno al DNA.

2.2 Danno ai cromosomi

A seguito di rotture della doppia elica di DNA, la cellula mette in atto due principali meccanismi di riparo, detti “Homologous Recombination” e “Non-Homologous End Joining”. Mentre il primo agisce solo in fase S e G2, il secondo è attivo anche in fase G0/G1, prima della duplicazione del patrimonio genetico; tuttavia, essendo un meccanismo rapido “d’emergenza”, è caratterizzato da un’elevata probabilità di errore, che può portare al ricongiungimento di frammenti di cromatina appartenenti a cromosomi diversi o a regioni diverse dello stesso cromosoma. I risultati di tali ricongiungimenti non corretti, o del mancato ricongiungimento, prendono il nome di “aberrazioni cromosomiche”, che si osservano generalmente in metafase, quando la cromatina è condensata. Tra le varie categorie di aberrazioni cromosomiche sono particolarmente interessanti i “cromosomi dicentrici”, caratterizzati da due centromeri (strozzature) sullo stesso cromosoma, e le “traslocazioni reciproche”, che consistono in uno scambio di materiale genetico tra due cromosomi. Mentre i primi portano con alta probabilità a morte cellulare, le seconde in generale non impediscono alla cellula di duplicarsi; tuttavia, una cellula che ha subito una o più traslocazioni darà luogo a una progenie che, avendo un patrimonio genetico alterato, potrebbe trasformarsi in cellula tumorale. La SIRR ha contribuito, e tuttora contribuisce, in maniera sostanziale alle conoscenze sui meccanismi d’induzione di aberrazioni cromosomiche, nonché al loro utilizzo nel campo della dosimetria biologica, o “biodosimetria”; tra i gruppi più attivi vi sono quello dell’Università “Federico II” di Napoli e quello dell’Università Roma Tre.

3 Morte cellulare

Quando in radiobiologia si parla di “morte cellulare”, generalmente ci si riferisce alla morte cellulare “clonogenica”, definita come perdita della capacità, da parte della cellula, di dare luogo a duplicazioni successive fino a formare una colonia di almeno 50 cellule-figlie, come quelle rappresentate nella fig. 3. Tra tutti gli effetti biologici delle radiazioni ionizzanti questo è tra i più importanti e i più studiati; generalmente i risultati, che si ottengono entro una-due settimane dall’irraggiamento (a seconda del tipo di cellula considerato), si esprimono sotto forma di “curve di sopravvivenza cellulare”, dove la frazione di cellule sopravvissute, in scala logaritmica, è espressa in funzione della dose di radiazione assorbita da una coltura cellulare costituita da un numero noto di cellule. A meno che non si utilizzino dosi particolarmente elevate, superiori ai 10 Gy, generalmente la dipendenza dalla dose è ben descritta da un andamento del tipo $S ( D ) = \mathrm{exp} ( -aD -bD^{2} ) $, dove $S$ è la frazione di cellule sopravvissute alla dose $D$, mentre i coefficienti $a$ e $b$ dipendono sia dal tipo di radiazione utilizzata, sia dalle caratteristiche della linea cellulare considerata. Generalmente, al crescere del LET (Linear Energy Transfer, che quantifica il trasferimento di energia dalla radiazione al mezzo attraversato per unità di percorso) il ruolo della componente quadratica diventa sempre meno importante; inoltre, le cellule più radioresistenti sono caratterizzate da un basso valore del rapporto $a/b$, mentre quelle più radiosensibili hanno un rapporto $a/b$ più elevato. Data l’importanza di questo endpoint, che è fondamentale anche per la radioterapia, dove lo scopo principale è eliminare le cellule tumorali, quasi tutti i gruppi che si occupano di radiobiologia in ambito SIRR fanno anche esperimenti di sopravvivenza cellulare, che è una sorta di “gold standard” con il quale vengono confrontati gli altri effetti. In questo ambito ha rilevanza anche l’attività modellistico/computazionale, portata avanti ad esempio dal gruppo di Pavia. Infine, vale la pena di sottolineare che, oltre alla morte cellulare clonogenica, possiedono una certa rilevanza anche altri tipi di morte cellulare, tra i quali ricordiamo l’apoptosi, detta anche morte cellulare programmata o “suicidio cellulare”, e più in generale la cosiddetta “morte interfasica”, che impedisce alla cellula di progredire nel ciclo cellulare fino alla mitosi.

3 Applicazioni mediche: radioterapie innovative e imaging

Fin dagli anni immediatamente successivi alla scoperta dei raggi X, avvenuta nel 1895 ad opera del fisico tedesco Wilhelm Röntgen, le radiazioni ionizzanti cominciarono a essere utilizzate in campo medico a scopo diagnostico e terapeutico, in particolare in ambito oncologico.

Da sempre la SIRR è attiva in entrambi i settori, con attività che spaziano dalla dosimetria, di cui si è parlato nella sez. 1, fino alla caratterizzazione radiobiologica di fasci di particelle cariche utilizzati in adroterapia. Quest’ultima è in costante espansione: fino ad ora nel mondo sono stati trattati più di 290000 pazienti (circa 250000 con protoni, circa 40000 con ioni carbonio e circa 3500 con altri ioni, in particolare ioni elio) e sono attivi circa 100 centri. Di questi, ben tre si trovano in Italia: al CNAO di Pavia si utilizzano sia protoni sia ioni carbonio, mentre a Trento e a Catania i pazienti vengono trattati esclusivamente con protoni.

Un’ampia letteratura da anni discute sulla opportunità della modulazione dell’RBE (Relative Biological Effectiveness, definito come il rapporto tra la dose di raggi X e la dose di particelle cariche per ottenere lo stesso effetto biologico), che varia in funzione del LET, della dose e del rapporto $a/b$. Mentre per i protoni al momento si assume che l’RBE sia pari a 1.1 lungo tutto il percorso del fascio, l’RBE degli ioni carbonio tende a crescere con la profondità nel corpo del paziente (fig. 4), ed è quindi essenziale caratterizzarne l’andamento nella maniera più precisa possibile. A questo scopo diversi gruppi di ricerca facenti capo alla SIRR da molti anni portano avanti campagne di misure di RBE per sopravvivenza cellulare in diversi tipi di cellule tumorali, per quantificare l’efficacia dei vari fasci nell’eliminazione delle cellule tumorali, oltre che su linee cellulari non tumorali, per valutare il danno al tessuto sano. A quest’ultimo scopo, gli studi riguardano l’induzione non solo di morte cellulare, legata ai danni precoci, ma anche di danni cellulari non letali (quali ad esempio alcuni tipi di mutazioni e aberrazioni cromosomiche, senescenza cellulare, ecc.), che sono indicatori di danni tardivi al tessuto sano. Queste misure sperimentali vanno affiancate e integrate da modelli matematici e simulazioni, allo scopo principale di poter fare delle previsioni anche laddove non sono disponibili informazioni sperimentali; la SIRR è attiva anche in questo ambito.

Per quanto riguarda l’imaging, la SIRR è attiva sia nell’ambito delle tecniche tradizionali, inclusa l’analisi degli aspetti dosimetrici nelle procedure CT, sia in ambiti più recenti, quali ad esempio la caratterizzazione di specifici radioisotopi in vista del loro utilizzo in teragnostica e lo sviluppo e applicazione di tecniche di radiomica e machine learning per l’analisi di dati clinici.

4 Radioprotezione

Da sempre la SIRR si occupa di radioprotezione a seguito di esposizione alle radiazioni ionizzanti, sia per la popolazione (in caso di incidenti), sia per i lavoratori professionalmente esposti in ambito medico, industriale, ecc., incluso il decommissioning degli impianti nucleari (fig. 5). La SIRR è attiva anche nell’ambito degli studi relativi alla protezione degli astronauti, i quali sono esposti in maniera continua ai raggi cosmici, il cui flusso è costituito per l’87% da protoni, per il 12% da ioni elio e per il restante 1% da ioni più pesanti incluso il ferro. Sulla Stazione Spaziale Internazionale la dose efficace è circa 0.5 mSv/giorno (da confrontare con i circa 3 mSv/anno a cui siamo esposti sulla Terra), mentre in caso di future missioni sulla Luna e/o su Marte, quindi al di fuori del campo geomagnetico, essa può anche raddoppiare. La peculiarità del campo di radiazioni nello spazio richiede approcci ad hoc per valutare i possibili danni biologici; tra questi vi è la “biodosimetria”, o dosimetria biologica, basata sulla misura di specifici danni biologici (tipicamente, aberrazioni cromosomiche nei linfociti del sangue periferico) al rientro della missione, e sul confronto con opportune curve di calibrazione costruite prima della missione stessa.

Molto recentemente, la SIRR ha scelto di includere le radiazioni non ionizzanti nella sezione radioprotezione, che precedentemente prevedeva solo studi sulla protezione dell’uomo dalle radiazioni ionizzanti. Tale scelta è stata dettata dalla necessità di discutere degli interessanti sviluppi della ricerca nel settore delle radiazioni non ionizzanti, incluse le questioni legate alla tecnologia 5G.

Conclusioni

Da quasi 40 anni la SIRR porta avanti una intensa attività di ricerca sui diversi aspetti che caratterizzano l’azione delle radiazioni (principalmente ionizzanti ma anche non ionizzanti), soprattutto a livello di dosimetria e radioprotezione, meccanismi radiobiologici e impiego delle radiazioni in campo biomedico, con particolare attenzione alla diagnostica e alla radioterapia oncologica. In questo articolo abbiamo fornito alcuni esempi, certamente non esaustivi, delle diverse attività.